NEW YORK - (BUSINESS WIRE) –Pizerizer Inc. (NYSE: PFE) presentarà les dades clíniques inicials de la Fase 1b sobre la PF-06939926, una teràpia gènica investigadora per tractar potencialment la distròfia muscular de Duchenne (DMD) en el 25è Projecte parental anual per a la distròfia muscular ( PPMD) Conferència de connexió a Orlando, FL. Es tracta de dades preliminars obtingudes per un nombre reduït de participants en un estudi en curs.
L’objectiu principal de l’estudi de fase 1b en curs és avaluar la seguretat i la tolerabilitat d’aquesta teràpia gènica investigadora. Els objectius secundaris de l'estudi clínic inclouen la mesura de l'expressió de la distribució de la mini-distrofina dins de les fibres musculars per immunofluorescència i la concentració per espectrometria de masses per cromatografia líquida (LCMS). Pfizer pretén inscriure aproximadament 12 nois amb DMA que són ambulatoris i de 5 a 12 anys. Fins a la data, 6 estudiants participants d’entre 6 i 12 anys han rebut la dosi intravenosa única de PF-06939926 en genomes vectorials 1E14 / quilogram (vg / kg) o 3E14 vg / kg, tal com es quantifica utilitzant un assaig del títol del producte farmacèutic de reacció en cadena de la polimerasa quantitativa basada en repetició terminal basada en repetició.
"La teràpia gènica per a trastorns d'un sol gen es troba en una fase formativa de la seva evolució, i les dades inicials que hem vist en el nostre estudi sobre distròfia muscular de Duchenne poden exemplificar el potencial per a que aquesta modalitat canviï la vida dels pacients", va dir Seng Cheng, Vicepresident sènior i director científic de la unitat de recerca de malalties rares de Pfizer. "Esperem aprofitar aquestes dades inicials i avançar en el desenvolupament d'aquesta modalitat terapèutica."
Resultats de seguretat previ
Els resultats previs sobre seguretat mostren que els esdeveniments adversos més comuns que se sospita que estan relacionats amb PF-06939926 són nàusees, vòmits, disminució de la gana, cansament i / o febre, que es va informar als pocs dies de la dosificació per 4 de 6 estudiants participants. Els símptomes de nàusees i vòmits es van gestionar amb antiemetics orals per a 3 dels participants, però un va ser hospitalitzat durant 2 dies per antiemetics intravenosos i líquids de substitució. En tots els casos, els símptomes de vòmits i febre es resolen entre 2 i 5 dies i els altres símptomes resolts en una o tres setmanes.
Com era d'esperar, les respostes immunes es van produir en tots els participants i van variar en especificitat i magnitud, mesurant-se neutralitzant els nivells d'anticossos i les respostes de cèl·lules T en un punt immune absorbent immune (ELISPOT). Un dels 6 participants, però, va desenvolupar una resposta ràpida d’anticossos amb l’activació del sistema de complement associat a lesions renals agudes, hemòlisi i reducció del nombre de plaquetes. Aquest participant va ser ingressat ràpidament en una unitat de cures intensives pediàtriques i va rebre una hemodiàlisi intermitent, així com dues dosis intravenoses d’un inhibidor del complement. Va ser donat d’alta de l’hospital al cap d’11 dies i la seva funció renal va tornar a la normalitat als 15 dies. Cap dels altres participants dosificats va tenir esdeveniments clínics relacionats amb la immunitat. Independentment, d’acord amb el disseny original de l’estudi, no es dosificaran altres participants fins que el seguiment específic addicional de seguretat, avalat pel comitè extern de control de dades, hagi obtingut totes les aprovacions adequades als llocs de recerca clínica.
Resultats previs de l'extrem secundari i exploratori
Els resultats preliminars de biòpsies de músculs oberts del bíceps presos dos mesos després de la dosificació mostren senyals d’immunofluorescència detectables de mini-distrofina amb un 38% de fibres positives preses de participants que van rebre PF-06939926 a 1E14 vg / kg i una mitjana de 69% de fibres positives extret de participants que van rebre PF-06939926 a 3E14 vg / kg.
Les concentracions de distròfina en un múscul sa o normal, o en múscul sense malaltia coneguda, varien àmpliament entre mostres i individus, i actualment no hi ha cap estàndard industrial per definir un rang o llindar “normal”. Històricament, la concentració de distrofina es va mesurar per Western Blot. Tot i això, a causa de les limitacions d’aquesta metodologia, Pfizer va aprofitar la seva experiència interna en quantificació de proteïnes de l’espectrometria de masses d’immuno-afinitat i va desenvolupar un assaig propi per mesurar la concentració de distrofina amb un ampli rang dinàmic i baixa variabilitat. Amb aquest assaig revisat per la LCMS revisat per la FDA, les concentracions "normals" de distrofina es van basar en biòpsies musculars esquelètiques agrupades de 20 mostres pediàtriques, el que va donar lloc a una concentració mitjana inferior a 3.000 fmol / mg de proteïna, mentre que els nivells en les mostres individuals difereixen de significa aproximadament del 50 al 150%. En l'estudi en fase 1b en curs, les concentracions de mini-distrofina 2 mesos després de la dosificació dels 6 participants en l'estudi DMD van mostrar un rang de 300-1800 fmol / mg de proteïna, o un 10-60% de "normal". El nivell mitjà d'expressió de mini-distrofina va ser del 23,6% per als participants que van rebre PF-06939926 a 1E14 vg / kg i del 29,5% per als que van rebre 3E14 vg / kg.
Tot i que les avaluacions funcionals es consideren exploratòries, a causa del reduït nombre de participants a l'estudi previstos i del risc de biaix en un estudi de marca oberta, els resultats preliminars per a l'Avaluació Ambulatòria NorthStar (NSAA) estan disponibles per als només 2 participants amb almenys un any. de seguiment, ambdós van rebre la PF-06939926 amb 1E14 vg / kg. Aquests participants, que tenien 7 i 8 anys després de l’entrada a l’estudi amb les puntuacions inicials de 24 i 25 de la NSAA, respectivament, van mostrar increments mitjans de 4,5 punts en el termini de 12 mesos. Si bé la història natural inicial de base, les puntuacions de NSAA són variables, en general, les puntuacions són estables o disminueixen en pacients amb DMD de la mateixa edat que aquests participants, amb la taxa de progressió associada a l’edat i la funció de base (UK NSAA / cTAP; Muntoni et al, PLoS ONE , a la premsa).
A mesura que Pfizer continua recopilant dades d’aquest estudi obert en etiquetes obertes en nois amb DMD, també està en les etapes de planificació d’un estudi de fase 3 global, aleatoritzat, controlat amb placebo. Es preveu que aquest estudi comenci el primer semestre del 2020 amb processos de fabricació a escala comercial mitjançant múltiples biorrectors de 2000 litres. L’estudi previst de la fase 3 pretén aprofitar els aprenentatges de l’estudi de fase 1b en curs per tal d’informar les decisions de Pfizer sobre la dosi òptima, assaig, mètode d’administració, medicaments concomitants, selecció de participants i control de seguretat.
"El camp emergent de la teràpia gènica té la col·laboració fonamental perquè pacients, científics, metges, reguladors i pagadors necessiten unir-se per compartir les seves experiències", va dir Debra Miller, conseller delegat i fundador de CureDuchenne. "Sense aquesta col·laboració, no hauríem avançat en la comprensió de la ciència de què la nostra comunitat està orgullosa que s'està presentant avui".
PPMD Connect Conference és una reunió que reuneix famílies, cuidadors, metges, investigadors, socis de la indústria i aquells que conviuen amb DMD per parlar d’estudis i oportunitats recents en la investigació en DMD, així com de les prioritats assistencials que afecten la comunitat DMD.
Quant a la PF-06939926
La DMD és causada per una absència de distrofina, una proteïna que ajuda a mantenir les cèl·lules musculars intactes. En absència de la distrofina, les cèl·lules musculars es deterioren. La PF-06939926 és una càpsida de virus recombinant adeno-recombinant relacionada amb el serotip 9 (AAV9) que porta una versió escurçada del gen de la distròfina humana (mini-distrofina) sota el control d'un promotor específic del múscul humà. La càpsida AAV9 va ser escollida com a mecanisme de lliurament a causa del seu potencial per apuntar el teixit muscular. Pfizer va iniciar l'estudi de dosis ascendent, no randomitzat, multicèntric, obert, no aleatoritzat de fase 1b d'una sola infusió intravenosa de PF-06939926 el 2018. L'objectiu de l'estudi és avaluar la seguretat i la tolerabilitat d'aquesta teràpia gènica investigadora. Altres objectius de l'estudi clínic són la mesura de l'expressió i distribució de la distrofina, així com les valoracions de la força, la qualitat i la funció dels músculs.
Sobre la distròfia muscular de Duchenne
La distròfia muscular de Duchenne (DMD) és una malaltia genètica greu caracteritzada per degeneració muscular i debilitat progressiva. Els símptomes solen manifestar-se a la primera infància entre els 3 i els 5 anys. La malaltia afecta principalment els nois. La debilitat muscular pot començar des dels 3 anys, afectant primer els músculs dels malucs, la zona pèlvica, les cuixes i les espatlles, i després els músculs esquelètics (voluntaris) dels braços, les cames i el tronc. Des dels primers anys, els pacients solen perdre la capacitat de caminar i el cor i els músculs respiratoris també es veuen afectats, donant lloc a la mort prematura. La DMD és la forma més comuna de distròfia muscular a tot el món amb una incidència d’1 de cada 3500 a 5.000 naixements vius masculins.